以下內容摘自原文：
生物醫學研究所（RB Barcelona）和基因組調節中心（CRG）的研究人員開發的計算模型可以預測哪些藥物在治療導致蛋白質合成停止的突變引起的疾病方面最有效，從而導致疾病。未完成的蛋白質。
今天發表在《自然遺傳學》上的研究結果標誌著通過將具有特定突變的患者與最有希望的候選藥物匹配來幫助個性化治療邁出的重要一步。該預測模型是一種名為RTDetective的公共資源，可加速許多不同類型遺傳疾病和癌症臨床試驗的設計、開發和有效性。
蛋白質截短是蛋白質合成突然停止的結果。在我們的身體中，這是由「無意義的突變」的出現引起的，這些突變就像停車標誌或路障一樣，導致細胞機器突然剎車。在許多情況下，這些未完成的蛋白質停止工作並導致疾病。
這些停止信號的存在是多達五分之一單基因疾病的基礎，包括某些類型的囊性纖維化和杜興肌營養不良症。它們也經常出現在腫瘤抑制基因中，並且通常有助於控制細胞生長。停止標誌使這些基因失活，是癌症的主要原因。
由截短蛋白質引起的疾病可以通過毫無意義的抑制療法來靶向，這些療法幫助細胞忽略或「解釋」蛋白質產生期間出現的停止信號。通讀率較高的細胞將產生更多全長或近全長蛋白質。
該研究表明，迄今為止無意義抑制療法的臨床試驗可能使用了無效的患者藥物組合。這是因為藥物促進通讀的有效性不僅取決於無意義突變，還取決於緊鄰其的遺傳密碼。
研究人員在研究了5，800種導致該疾病的過早停止症狀並測試了八種不同藥物對每種症狀的功效後得出了這一發現。這些數據來自提交給ClinVar等可免費訪問的公共檔案館的患者報告，以及癌症基因組地圖集（TCGA）等研究項目，該地圖集收集和分析來自數千名癌症和遺傳性疾病患者的遺傳信息，包括提前終止密碼子。
他們發現，由於提前停止信號周圍的局部序列背景，對一種提前停止信號起作用的藥物可能不對另一種藥物起作用，即使在同一基因內也是如此。
「將DNA序列想像為一條路，其中一個停止突變就像一個路障。我們表明，跨越這個障礙很大程度上取決於周圍的環境。有些突變周圍有明顯的曲折，而另一些突變則充滿了坑窪或死亡。巴塞隆納IRS和基因組監管中心的學生。
研究人員通過測試多種不同的藥物組合來繞過停止標誌，生成了大量數據，總共獲得了超過140，000個單獨測量結果。這些數據足夠大，可以訓練準確的預測模型，他們使用這些模型來創建RTDetective。
研究人員使用該算法來預測不同藥物對人類基因組RNA轉錄本中可能產生的3270萬個可能停止信號的有效性。預計六種測試藥物中至少有一種能夠在87.3%的所有可能的停止標誌中實現1%以上的通讀率，在近40%的病例中實現2%的通讀率。
結果是有希望的，因為更高的通讀率通常與更好的治療結果相關。例如，赫勒綜合症是一種由IDua基因無義突變引起的嚴重遺傳性疾病。之前的研究表明，僅需0.5%的閱讀，個人就可以通過產生極少量的功能蛋白質來部分減輕疾病的嚴重程度。RTDetective預測，至少有一種藥物可以實現高於此閾值的通讀。
「想像一下，一名患者被診斷出患有遺傳性疾病。基因測試確定確切的突變，然後計算機模型建議哪種藥物最好使用。這一明智的決定是我們希望在這一領域實現個性化醫療的承諾。
該研究還提出了快速將新藥提供給正確患者的方法。雷納教授補充道：「當發現一種新的通讀藥物時，我們可以使用這種方法來快速建模，並識別所有最有可能受益的患者。」
研究人員下一步計劃確認通過閱讀藥物產生的蛋白質的功能，這是驗證其臨床適用性的關鍵一步。該團隊還計劃探索可與無意義抑制療法聯合使用的其他策略，以進一步改善治療結果，尤其是在癌症中。
ICREA研究教授弗蘭總結道：「我們的研究不僅為治療遺傳性遺傳性疾病開闢了新途徑，而且對治療腫瘤也很重要，因為大多數癌症都存在導致蛋白質提前終止的突變。「巴塞隆納倫理委員會的蘇佩克是該研究的主要作者之一。
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原文：https://medicalxpress.com/news/2024-08-algorithm-drugs-genetic-disorders-cancer.html
更多信息：Thomasi Toledano等人，小分子病原性終止密碼子通讀的基因組大小量化和預測，《自然遺傳學》（2024）。DOI：10.1038/s41588-024-01878-5
期刊信息：自然遺傳學
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